Enfrentamento Religioso e Medidas de Suporte Intensivo em Pacientes com Neoplasia Avançada

Phelps AC e cols – JAMA. 2009;301(11):1140-1147

 CONTEXTO

O termo enfrentamento religioso (religious coping) designa um conjunto de estratégias de adaptação ao estresse baseadas em crenças religiosas. Esse conceito tem sido utilizado em estudos que avaliam padrões de comportamento em resposta a estressores como o diagnóstico de uma doença grave, o sofrimento provocado por sintomas físicos e a proximidade da morte.

O enfrentamento religioso é considerado positivo quando se apóia na crença da proteção e do amor divino. Por outro lado, é considerado negativo quando gera crises existenciais, provoca sentimentos de culpa ou explora conceitos de punição divina.

O enfrentamento religioso positivo tem sido visto tradicionalmente como benéfico, no sentido de proporcionar senso de significado à vida, esperança e conforto. No entanto, além do seu papel na adaptação psicológica ao estresse, o enfrentamento religioso pode influenciar decisões relacionadas à saúde.

Alguns estudos transversais encontraram em pacientes religiosos uma taxa maior de manifestação favorável a aplicação de medidas agressivas com intenção de prolongar a vida, mesmo na fase final de doenças graves. Essas medidas incluem internação em unidade de terapia intensiva, ventilação mecânica e reanimação cardiopulmonar. São consideradas fúteis, no contexto da terminalidade, porque não atingem o objetivo de prolongar a vida e acabam por infringir maior sofrimento ao paciente e seus familiares.

Apesar das evidências de associação entre e religiosidade e preferência por medidas fúteis, não está bem estabelecido se essas preferências realmente se traduzem em intervenções agressivas nos momentos que antecedem a morte.

ESTUDO

Objetivos: Avaliar as relações entre enfrentamento religioso e o uso de medidas agressivas na última semana de vida em pacientes com neoplasia avançada.

Delineamento: Estudo multicêntrico de coorte prospectivo.

Ambiente: Ambulatorial em sete centros norte-americanos.

Participantes: Indivíduos (n=345) com neoplasia metastática refratária ao tratamento quimioterápico. A idade média variou de 56 a 60,9 anos.

Medidas e Desfechos: Em uma entrevista conduzida com o paciente e o cuidador principal eram coletados dados sócio-demográficos e informações sobre preferências relacionadas à atenção médica nos momentos que antecedem a morte. Foi aplicado ainda o Brief RCOPE, um questionário de 14 itens para quantificar níveis enfrentamento religioso positivo e negativo. Cerca de 2 a 3 semanas após o falecimento foi conduzida nova entrevista com o cuidador principal para determinar as circunstâncias da morte. Informações adicionais foram obtidas através de revisão dos prontuários.

Resultados: Os participantes incluídos na análise faleceram em média 122 dias após a avaliação inicial. Níveis mais altos de enfrentamento religioso foram observados em indivíduos negros, latinos, jovens, solteiros, com baixa escolaridade e menor taxa de cobertura por plano de saúde. Em análise por regressão logística, níveis altos de enfrentamento religioso foram associados a taxas menores de planejamento para os momentos que antecedem a morte (diretrizes avançadas) e taxas maiores de preferência por medidas agressivas [38,3% vs 8,6%; AOR 6,60 (IC95% 3,53-12,36)]. Em análise corrigida para fatores sócio-demográficos, os indivíduos com altos níveis de enfrentamento religioso positivo apresentaram maior probabilidade de receber ventilação mecânica [11,3% vs 3,6%; AOR 2,81 (IC95% 1,03-7,69)] e suporte intensivo para prolongar a vida [13,6 vs 4,2; AOR 2,9 (IC95% 1,14-7,35)].

DISCUSSÃO

Esse é o primeiro estudo a examinar relações entre religiosidade e a atenção médica recebida nos momentos próximos à morte. Os resultados sugerem que os indivíduos com câncer terminal que se valem da religião no enfrentamento da doença apresentam maior risco de receber intervenções médicas agressivas na última semana de vida.  Após uma análise cuidadosa para controlar fatores demográficos e psicossociais, a associação mostrou-se independente, mantendo significância estatística.

A análise de dados secundários nos permite inferir que os indivíduos com altos níveis de enfrentamento religioso, na maioria das vezes, não recebem intervenções fúteis por terem-nas definido antecipadamente. Ao contrário, encontram grande dificuldade em estabelecer decisões antecipadas e muitas vezes evitam discussões objetivas, eximindo-se da responsabilidade de decidir sobre as circunstâncias da própria morte.

Alguns motivos para tais preferências podem ser aventados. Sabe-se que pacientes com altos níveis de religiosidade podem aceitar intervenções agressivas mesmo quando o benefício é improvável, baseados na crença de que Deus proverá a cura através daquele tratamento. Em algumas religiões, “suportar o sofrimento” e “lutar até o último minuto” são atitudes entendidas como prova valorização da vida e de respeito a Deus. O ato de admitir a proximidade da morte pode ser interpretado como sinal de fraqueza por alguns, que enxergam essa atitude como “abandono da fé”.

Os achados não devem ser submetidos a qualquer tipo de julgamento moral, mas é importante ressaltar que optar (ativa ou passivamente) por medidas agressivas nos momentos finais da vida significa, no modelo de saúde atual, distanciar-se da possibilidade de receber uma atenção médica que reconhece a proximidade da morte e estabelece como principais objetivos o controle dos sintomas e o alívio do sofrimento.

Os dados reforçam uma bandeira clássica dos cuidados paliativos: a importância da abordagem de fatores espirituais e religiosos diante de doenças graves que ameaçam a vida. Mas essa discussão não deve permanecer restrita ao meio científico; é importante que os líderes de comunidades religiosas conheçam melhor o atendimento médico recebido por seus seguidores nos momentos próximos à morte e estejam sensíveis à importância do aconselhamento nessa fase, no sentido de evitar concepções errôneas e omissões que acabam por determinar sofrimento desnecessário.

Anticolinesterásicos e Comprometimento Cognitivo Leve: Efeitos na Taxa de Conversão para Demência

Diniz BS e cols – Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009 (online first)

CONTEXTO

Os inibidores da colinesterase foram introduzidos na década de 1990 para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer. Desde então já foram avaliados em dezenas de ensaios clínicos que demonstraram benefício em diversos domínios, porém com pequena magnitude de efeito.

O conceito de comprometimento cognitivo leve (CCL) tem se consolidado no sentido de definir uma população com risco elevado para o desenvolvimento de demência, na qual seriam importantes medidas preventivas com capacidade de retardar o declínio cognitivo e evitar o comprometimento funcional que caracteriza a síndrome demencial.

Em 2005 Petersen RC e cols publicaram o primeiro ensaio clínico que avaliou os efeitos de um anticolinesterásico em pacientes com CCL tendo como desfecho a taxa de conversão para demência. Foram incluídos 512 pacientes com a Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5 e teste memória lógica abaixo da média em pelo menos 1,5 DP. Os participantes foram randomizados para receber placebo ou donepezil e seguidos por um período de 36 meses. A taxa de conversão foi maior no grupo placebo aos 12 meses (p=0,004) e 24 meses (p=0,03), mas ao final de 36 meses não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos (28% vs 25%; p=0,21) (1).

Em 2007 Feldman HH e cols publicaram o segundo estudo, que teve critérios de inclusão semelhantes, utilizando rivastigmina e contando com 1014 participantes. A taxa de conversão ao longo de 4 anos foi de 21% no grupo tratamento e 17% no grupo placebo (p=0,225). Nesse estudo, o principal problema metodológico foi a baixa dose de rivastigmina (5,67mg), limitada por intolerância gastrointestinal (2).

Em 2008 Winblad B e cols publicaram o terceiro estudo, utilizando galantamina, com 2048 participantes e seguimento de 24 meses. A taxa de conversão observada foi de 18% no grupo placebo e 12% no grupo tratamento, sem diferença estatisticamente significante entre os grupos (3).

Nota-se que os três estudos tiveram achados semelhantes, detectando tendência de benefício para os inibidores da colinesterase, mas nenhum deles teve poder suficiente para demonstrar efetividade da droga individualmente. Assumindo como verdadeiro o efeito de classe dos anticolinesterásicos e constatando metodologia semelhante entre os três estudos, Diniz e cols encontraram condições propícias para uma metanálise.

 

ESTUDO

Objetivos: Selecionar ensaios clínicos que tenham avaliado o efeito de inibidores da colinesterase em pacientes com CCL na taxa de conversão para demência. Avaliar a efetividade e a magnitude de efeito dessa classe de drogas através de uma metanálise.

Delineamento: A busca sistemática de ensaios clínicos publicados e não publicados foi realizada nos seguintes bancos de dados: Medline, Embase and Web of Science e Clinical Trial Database Registry. A metanálise foi realizada em modelos de efeito fixo e aleatório.

Ambiente: Ambulatorial em centros dos EUA, Canadá e Europa.

Participantes: Indivíduos de três ensaios clínicos (n=3.574) com CDR = 0,5 e teste de memória lógica abaixo do esperado após correção para o nível educacional. A idade média dos participantes variou de 69,2 a 72,7 anos.

Intervenção: Donepezil 10mg/d (Petersen RC); rivastigmina na dose média de 5,67mg/d (Feldman HH) ou galantamina 16-24mg/d (Winblad B).

Desfechos e Medidas: Taxa de conversão para doença de Alzheimer (Petersen RC; Feldman HH) ou taxa de conversão para demência (Winblad B) ao final do estudo.

Resultados: Apenas os três estudos citados preencheram os critérios de seleção estipulados.  O escore de Jadad resultou 3 em todos os estudos, revelando qualidade metodológica aceitável. O teste Q resultou 3,4 (p=0,33), descartando heterogeneidade significativa entre os estudos. A taxa de conversão foi de 20,4% nos indivíduos que receberam placebo e 15,4% nos indivíduos que receberam anticolinesterásicos. Análise por modelo de efeito fixo encontrou RR = 0,75 (IC95% 0,65-0,87) e análise por modelo de efeito aleatório encontrou RR=0,76 (IC95% 0,65-0,88).

DISCUSSÃO

A metanálise foi realizada nos padrões adequados e demonstrou que o uso de anticolinesterásicos em pacientes com CCL amnéstico diminui a taxa de progressão para demência, com redução de risco relativo em 25% e redução de risco absoluto em 5%.

Diante dos achados, surge a seguinte dúvida: os inibidores da colinesterase evitam ou apenas retardam a conversão? A segunda hipótese é mais a provável, visto que nos três estudos a diferença entre os grupos foi maior no início e diminuiu ao longo do seguimento, indicando que os indivíduos que apresentam doença de Alzheimer pré-clinica em algum momento acabam evoluindo para demência. Ainda assim, uma conversão postergada constitui benefício de grande relevância clínica, pois representa a manutenção da independência funcional por um tempo maior.

Outra questão relevante é a que se refere à heterogeneidade das populações selecionadas através dos critérios de CCL. A definição atual é relativamente frouxa e depende fundamentalmente da expertise do clínico. O desenvolvimento de estratégias para detectar os indivíduos com probabilidade mais alta de conversão é importante no sentido de propiciar o uso mais adequado dessas drogas.

O emprego de biomarcadores e neuroimagem é promissor, mas ainda experimental. No atual momento, a estratégia adotada nos três estudos, de associar de uma história cuidadosa com um teste específico de memória, parece ser a forma mais adequada para seleção dos melhores candidados ao tratamento sintomático com anticolinesterásicos.

Exercício Aeróbico, Resistido ou Combinado? Efeitos sobre Resistência insulínica e Limitação Funcional em Idosos

Davidson LE e cols – Arch Intern Med 2009;169:122-31

CONTEXTO

Em diretrizes específicas para idosos, a American Heart Association e o American College of Sports Medicine consideram a atividade física essencial na promoção do envelhecimento saudável. Nas diretrizes, a combinação de atividade aeróbica e resistida é preconizada como estratégia para prevenir os riscos associados a um grande número de doenças crônicas e evitar incapacidade funcional (1).

Apesar de existirem boas evidências para preconizar atividade física aeróbica (Classe I; Nível  A) e resistida (Classe IIa; Nível A), a recomendação de combinar as duas modalidades é baseada essencialmente em evidências indiretas e no raciocínio fisiológico de que possam apresentar um papel complementar ou até mesmo sinérgico em diversos aspectos da promoção à saúde. Mas a superioridade da combinação em relação à prática de cada modalidade isoladamente não está demonstrada em bons ensaios clínicos.

Os benefícios conferidos pela atividade física regular são múltiplos e abrangem diversos domínios. Em idosos, desfechos relacionados a risco cardiovascular e funcionalidade apresentam papel de destaque por sua relevância clínica.

Por conta das suas características metodológicas, os estudos que avaliam o papel da atividade física reúnem um número limitado de participantes e devem utilizar marcadores cardiovasculares intermediários, mais compatíveis com o tamanho da amostra. A resistência à insulina tem sido cada vez mais utilizada como desfecho em estudos que avaliam o impacto da atividade física, por constituir um fator e risco cardiovascular independente, fortemente associado ao envelhecimento e à obesidade abdominal, e que tem relação inequívoca com desfechos finais de interesse em idosos.

Analisando resistência insulínica e funcionalidade, não há ensaios clínicos que tenham avaliado o impacto dos programas de atividade física combinada quando comparados a cada um dos componentes isoladamente.

ESTUDO

Objetivos: Investigar efeitos do exercício resistido e aeróbico, de forma independente e combinada, sobre resistência insulínica e limitação funcional em idosos com obesidade abdominal.

Delineamento: Ensaio clínico randomizado com cegamento dos avaliadores.

Ambiente: Ambulatorial na Queen’s University, Kingston, Ontário, Canadá.

Participantes: Idosos (n=136) de ambos os sexos (58,2% mulheres), idade entre 60 e 80 anos (média 68 anos), sedentários e com obesidade abdominal. Foram excluídos indivíduos com diabetes, doença cardiovascular ou tabagismo. O recrutamento foi realizado através do envio de correspondências e de anúncio em meios de comunicação.

Intervenções: Os participantes foram randomizados em quatro grupos: (1) controle; (2) exercício resistido: uma série de cada um dos 9 tipos de exercício 3x/semana; (3) exercício aeróbico: atividade moderada em esteira por 30 min 5x/semana e (4) combinado (resistido 3x/semana + esteira 30 min 3x/semana). O programa teve duração de seis meses e foi mantido inalterado, com adaptações apenas para acompanhar o desempenho.

Desfechos e Medidas: Os principais desfechos foram definidos como resistência insulínica e limitação funcional. A resistência insulínica foi medida de 36 a 48 horas após a última sessão de exercícios, através das médias de 3 horas do “clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico” (medida da quantidade de glicose consumida para manter a euglicemia durante a infusão endovenosa contínua de insulina). A funcionalidade foi medida através de 4 dos 6 testes descritos por Rikli e Jones para avaliar variáveis fisiológicas relacionadas a independência funcional em idosos: levantar da cadeira repetidas vezes, subir escada, caminhar e levantar peso com as mãos. Um escore composto para os quatro testes foi obtido a partir da média dos z scores.

Resultados: Dos 136 participantes 117 completaram o estudo. O principal motivo de interrupção foi dor musculoesquelética exacerbada pelos exercícios. A taxa média de comparecimento às sessões foi de 91%, sem variação significativa entre os quatro grupos. Em comparação com o grupo controle (0,29M/I), houve diminuição da resistência à insulina significativa apenas nos grupos que desenvolveram atividade aeróbica (6,51M/I) e combinada (9,22M/I), mas não no grupo que desenvolveu atividade resistida (1,84M/I). O escore composto de limitação funcional detectou melhora nos três grupos que realizaram exercícios programados quando comparados ao grupo controle (z -1,01), com atividade física combinada (z +0,52) obtendo superioridade quando comparada ao grupo que desenvolveu apenas exercício aeróbico (z -0,01), mas não quando comparada ao grupo que desenvolveu atividade resistida (z +0,17).

DISCUSSÃO

Davidson LE e cols realizaram um estudo com delineamento inédito, de boa qualidade metodológica e que aborda um tema de grande relevância clínica. A descrição cuidadosa dos programas de exercício, a boa supervisão e as avaliações objetivas feitas por técnicos cegados são pontos positivos que merecem ser citados. Outra qualidade metodológica que merece destaque é a supervisão nutricional rigorosa, garantindo que as variações de resistência à insulina observadas pudessem ser atribuídas unicamente aos programas de exercício, e não às variações de dieta associadas.

A seleção de uma amostra de idosos relativamente jovens, saudáveis e motivados (recrutados através de anúncios) foi importante no sentido conseguir aderência excelente ao programa. Por outro lado, os critérios de seleção demasiadamente restritos limitam a validade externa do estudo. Para que se tenha uma idéia do quão seletivos foram os critérios, basta citar que dos 1876 idosos que se candidataram ao programa, 1740 (93%) não chegaram a participar.

Os achados convergem para apontar que a combinação de atividade aeróbica e resistida seria a estratégia ideal, por conseguir simultaneamente os maiores benefícios na redução de resistência à insulina e nas limitações funcionais. Um fator particularmente animador nesse contexto é a praticidade do programa que se mostrou mais efetivo (50 minutos 3x/semana).

Predição de Mortalidade Cardiovascular nos Muito Idosos: Resultados do Estudo Leiden 85-plus

de Ruijter W e cols – BMJ 2009;338:a3083

CONTEXTO 

Idosos candidatos a prevenção primária têm sido identificados de acordo com os riscos cardiovasculares clássicos, como os que constam no escore de Framingham (idade, gênero, tabagismo, pressão arterial sistólica, colesterol total, HDL e glicemia). Apesar de ter sido validado em uma população com idade máxima de 75 anos, o escore Framingham ainda é a classificação de risco mais utilizada na atenção à saúde dos idosos (1).

No entanto, o valor preditivo dos fatores de risco clássicos parece diminuir com o envelhecimento. Estudos observacionais realizados com indivíduos muito idosos (≥ 85 anos) revelam que esses fatores perdem a força e chegam a atuar na direção oposta nessa população (2,3).

Nas últimas quatro décadas, novos biomarcadores para doenças cardiovasculares tem sido identificados. Entre eles estão homocisteína, ácido fólico, proteína C reativa, interleucina 6, fibrinogênio, troponina I, lipoproteínas, apolipoproteínas e peptídeos natriuréticos. Na população de adultos em geral, esses marcadores apresentam boa capacidade de predição para doenças cardiovasculares quando avaliados isoladamente, mas quando avaliados em conjunto com os fatores clássicos, conferem um valor preditivo adicional muito pequeno, de utilidade clínica questionável (4).

Como os marcadores clássicos perdem valor preditivo com o envelhecimento, é possível que os biomarcadores se mostrem mais efetivos entre os idosos e venham a ocupar um papel importante na determinação de risco cardiovascular nessa faixa etária.

ESTUDO

Objetivos: Investigar, nos indivíduos muito idosos, a capacidade de predição dos fatores de risco cardiovascular clássicos e de quatro biomarcadores: homocisteína (aminoácido formado no metabolismo da metionina); ácido fólico (responsável pela reciclagem da homocisteína intracelular em metionina); proteína C reativa (proteína de fase aguda associada a lesões ateroscleróticas) e interleucina 6 (citocina também relacionada ao processo inflamatório).

Delineamento: Estudo populacional de coorte prospectivo.

Ambiente: Cidade de Leiden, Holanda

Participantes: 302 idosos que completaram 85 anos entre 1997 e 1999 (71% mulheres), sem doença cardiovascular conhecida (infarto do miocárdio, angina pectoris, insuficiência cardíaca, acidente vascular encefálico, doença arterial periférica).

Desfechos e Medidas: Cada indivíduo teve o escore de Framingham modificado (para cinco anos) calculado e os biomarcadores dosados. Os participantes foram seguidos até que completassem 90 anos, perfazendo um período de 5 anos. O desfecho primário, definido como mortalidade cardiovascular, foi obtido a partir de registros públicos codificados pelo CID-10.

Resultados: Dos 302 participantes, 108 faleceram no período de seguimento, com as causas cardiovasculares representando 32% (35/108) dos óbitos. Os fatores de risco clássicos não foram capazes de predizer mortalidade quando utilizado o escore de Framingham modificado: alto risco versus baixo risco com RR = 1,2 (IC95% 0,51 a 2,6). Dos novos biomarcadores estudados, apenas o modelo da homocisteína obteve diferença significativa entre as categorias de risco, com a categoria de alto risco apresentando mortalidade cardiovascular 3,4 vezes maior quando comparada à categoria de baixo risco (IC95% 1,4 a 8,1). A área sob a curva ROC foi de 0,53 (0,42-0,63) para o escore de Framingham e 0,65 (0,55-0,75) para homocisteína. Os modelos de combinação da homocisteína com o escore de Framingham ou com os outros três biomarcadores não resultaram em melhor poder discriminativo.

DISCUSSÃO

As principais limitações do estudo estão relacionadas ao modo como foram coletados os dados sobre morte por causa cardiovascular. As informações disponibilizadas pelos sistemas públicos de notificação podem não apresentar o rigor metodológico exigido em estudos como esse. Com a finalidade de obter informações mais acuradas sobre as circunstâncias e causas da morte, teria sido apropriado um esforço no sentido de revisar prontuários e necropsias.

Ainda com relação ao desfecho, mortalidade cardiovascular não é o único indicador a ser considerado e talvez não seja o mais importante entre os muito idosos. Nessa população, o comprometimento funcional precipitado por eventos cardiovasculares talvez tenha maior importância clínica do que a própria mortalidade. Assim, informações sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares e avaliações periódicas de funcionalidade teriam enriquecido o estudo de forma importante.

O valor da homocisteína como preditor de risco poderia ter sido e exposto de forma mais clara através de regressão multivariada. Falta ainda uma melhor descrição do grupo considerado de “alto risco” segundo a dosagem de homocisteína. Acima de que níveis plasmáticos de homocisteína os idosos foram enquadrados no grupo de alto risco? Que proporção dos idosos foi classificada nesse grupo? Quais são os valores preditivos positivo e negativo da dosagem de homocisteína?

O estudo confirma a hipótese de que os fatores de risco clássicos não oferecem predição para mortalidade cardiovascular entre os muito idosos. A dosagem de homocisteína plasmática, por outro lado, mostrou-se um marcador de risco válido, que pode ser utilizado isoladamente nessa população. Esse achado nos faz supor que, no lugar dos fatores de risco clássicos, o nível plasmático de homocisteína poderia ser empregado na identificação de indivíduos com alto risco e para os quais seriam necessárias estratégias de prevenção primária, como antiagregantes e estatinas. No entanto, a efetividade desse tipo de estratégia precisa ser confirmada em estudos futuros.

Interrupção de Antipsicóticos em Pacientes com Demência – Resultados do Estudo DART-AD

Ballard C e cols – Lancet Neurol 2009;8:151-57

Ballard C e cols – PLoS Med. 2008;5(4):e76

 

CONTEXTO

Na ausência de outros agentes comprovadamente efetivos, os antipsicóticos continuam sendo as drogas mais utilizadas no controle dos sintomas psicológicos e comportamentais da demência (SPCD). Em uma população extremamente vulnerável como a dos idosos com demência, o benefício modesto dessas drogas deve ser confrontado contra o grande risco de eventos adversos.

Além dos eventos reversíveis como sedação e parkinsonismo, um número cada vez maior de evidências associam o uso prolongado dos antipsicóticos a um maior risco de agravos como declínio cognitivo acelerado, infecções respiratórias, acidente vascular cerebral e morte. Em um estudo de caso-controle recente, a administração de antipsicóticos a pacientes com demência associou-se a um risco 3,5 vezes maior de acidente vascular cerebral (1). Em metanálise de 15 ensaios clínicos (2), o uso de antipsicótico em pacientes com demência determinou aumento de mortalidade (OR = 1,54).

Infelizmente na prática da atenção ao idoso com demência ainda observamos subutilização das medidas não farmacológicas, limiar baixo para prescrição de antipsicóticos e o seu uso para fins inapropriados como tratamento de insônia. É comum ainda a manutenção dessas drogas por períodos longos, às vezes anos, sem que os sintomas sejam adequadamente reavaliados e sem que a tentativa de retirada seja considerada.

O estudo DART-AD procurou avaliar os efeitos da suspensão de antipsicóticos em pacientes com doença de Alzheimer que utilizavam a droga há pelo menos 3 meses. Os resultados foram publicados em dois artigos separados, mas serão apresentados e discutidos em conjunto a seguir.

ESTUDO

Delineamento: Ensaio clínico duplo-cego randomizado.

Ambiente: Instituições de longa permanência de seis cidades do Reino Unido.

Participantes: Pacientes com doença de Alzheimer possível ou provável (n=165), Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) > 6 (média 11), idade média de 84,8 anos, em uso de antipsicótico há pelo menos 3 meses. Em 67% dos casos o antipsicótico utilizado era risperidona e em 26% dos casos haloperidol.

Intervenção: Os participantes foram randomizados para continuar o tratamento com antipsicótico ou substituí-lo por placebo. Os indivíduos randomizados para continuar o tratamento receberam a mesma droga utilizada anteriormente, em dose semelhante. A duração do estudo foi de 12 meses, mas houve seguimento com duração de 24 a 54 meses após o período de intervenção.

Desfechos e Medidas: Os principais desfechos analisados foram mortalidade, cognição (MEEM, Severe Impairment Battery [SIB], fluência verbal FAS), funcionalidade (Bristol Activities of Daily Living Scale [BALDS], Functional Assessment Staging [FAST]), sintomas neuropsiquiátricos (Neuropsychiatric Inventory [NPI]), parkinsonismo (modified Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [mUPDRS]) e impressão clínica global (Clinician’s Global Impression [CGIC]).

Resultados: Dos 165 pacientes randomizados, 37 não iniciaram o estudo e 26 foram perdidos durante o seguimento, restando 102 participantes para análise (51 em cada grupo). Ao final de 12 meses, apenas 77 participantes estavam recebendo o tratamento para o qual haviam sido alocados (antipisicótico n=40; placebo n=37). Nos indivíduos com NPI > 14 a continuidade do antipsicótico conferiu vantagem significativa no controle dos SPCD após 12 meses (-16,9; IC95% -32,5 a -1,2). Nas escalas de cognição e funcionalidade houve uma tendência de pior desempenho nos pacientes que continuaram a receber antipsicóticos, embora apenas na fluência verbal fonética (FAS) essa diferença tenha atingido significância estatística (-4,5; IC95% -7,3 a -1,7). No seguimento estendido, a análise da curva de Kaplan-Meier revelou maior mortalidade no grupo alocado para receber antipsicótico. O aumento de mortalidade foi observado após um ano e manteve-se estável durante o período de seguimento. Aos 42 meses a sobrevida foi de 53% no grupo placebo e 26% no grupo que recebeu antipsicóticos, com HR 0,58 (0,36 a 0,92).

DISCUSSÃO

A principal limitação do estudo está relacionada ao número pequeno de participantes, fator que determina um poder insuficiente para a maior parte dos desfechos (erro tipo 2). Os autores pretendiam contar com uma amostra de 220 indivíduos, mas obtiveram apenas 102, atribuindo o número reduzido às dificuldades em recrutar indivíduos com um perfil muito específico: pacientes com Alzheimer em uso de antipsicóticos e que ao mesmo tempo apresentam estabilidade clínica suficiente para manutenção do tratamento em longo prazo.

O estudo teve duração de 12 meses e, após esse período, a prescrição de antipsicóticos não foi controlada. No seguimento estendido que variou 24 a 54 meses foram coletados apenas dados sobre mortalidade, mas não há descrição do tratamento medicamentoso administrado, o que seria de importância fundamental para um melhor entendimento dos achados.

Apesar de apresentar limitações importantes, trata-se do maior e mais longo estudo com esse tipo de delineamento. Seus resultados fornecem informações incomuns, já que os ensaios clínicos com antipsicóticos geralmente apresentam duração de apenas 6 a 12 semanas.

Os achados nos permitem concluir que em pacientes com sintomas neuropsiquiátricos mais leves (NPI <15) a interrupção de antipsicóticos é segura e não parece resultar em qualquer agravo. Em pacientes com sintomas neuropsiquiátricos mais intensos (NPI ≥ 15) a manutenção do antipsicótico confere benefício significativo no controle dos sintomas, mas deve ser confrontada com os riscos determinados pela droga. Nesse estudo a suspensão de antipsicóticos determinou redução importante de mortalidade, efeito que se manteve mesmo após vários meses do fim da intervenção.

Uso Prolongado de Tiazolidinedionas e Risco de Fraturas

Loke, YK; Singh S; Furberg CD.  –  CMAJ 2009;180(1):32-9

CONTEXTO

As tiazolidinedionas (TZDs) promovem controle glicêmico através da redução de resistência à insulina, regulando receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR). De forma similar às outras drogas utilizadas no tratamento do diabetes, as tiazolidinedionas foram aprovadas pelos órgãos reguladores com base em seu efeito na redução da glicemia, mas não em evidências de benefício clínico a longo prazo.

A primeira TZD, troglitazona, foi aprovada pelo FDA em 1997 e retirada do mercado norte-americano em 2000 por hepatotoxicidade. Rosiglitazona e pioglitazona foram aprovadas em 1999 e permanecem disponíveis no mercado. Boa efetividade no controle glicêmico, posologia adequada e ótima tolerabilidade fizeram com que as TZDs conquistassem uma posição de destaque entre os hipoglicemiantes orais.

Algumas questões relativas à segurança dessa classe de drogas têm sido levantadas. Ganho de peso com aumento de tecido gorduroso subcutâneo e retenção hídrica são efeitos colaterais conhecidos desde os primeiros estudos. Recentemente uma metanálise que incluiu 42 ensaios clínicos encontrou maior risco de infarto do miocárdio e morte por causas cardiovasculares em pacientes que receberam rosiglitazona  (1). Três metanálises independentes confirmaram esses achados.

Em dezembro de 2006 o estudo ADOPT, que incluiu 4360 pacientes e teve seguimento de 4 anos, revelou aumento de fraturas em mulheres que receberam rosiglitazona. O achado não fazia parte do plano inicial de análise e foi divulgado apenas como nota anexa (2).

Em mulheres idosas, a alta incidência e a grande morbidade das fraturas osteoporóticas são fatores que conferem grande relevância clínica ao tema. Schwartz e cols demonstraram que a presença de diabetes está relacionada a uma maior densidade óssea, mas paradoxalmente, a um maior risco de fraturas. Idosas com diabetes, quando comparadas a idosas sem diabetes, apresentaram um risco duas vezes maior de fratura de fêmur (3). Nessa população com alta taxa de eventos, um risco adicional determinado pelo hipoglicemiante teria grande potencial iatrogênico. 

ESTUDO

Objetivos: Determinar o risco absoluto e relativo de fraturas em pacientes diabéticos em uso prolongado de TZDs.

Delineamento: Metanálise incluindo 10 ensaios clínicos que realizaram administração de TZDs por pelo menos um ano e que disponibilizaram de dados sobre incidência de fraturas.

Participantes: 13.715 pacientes diabéticos ou com intolerância a glicose.

Intervenção: Administração de pioglitazona (6 estudos) ou rosiglitazona (4 estudos) por um período que variou de 1 a 4 anos.

Resultados: O uso prolongado de TZDs determinou maior risco geral de fraturas (OR = 1,45; IC95% 1,18-1,79). A heterogeneidade estatística encontrada entre os estudos foi moderada (I2 = 27%). Os dados dos 5 estudos que relataram incidência de fraturas por sexo revelaram que as TZDs aumentaram risco de fraturas em mulheres (OR = 2,23; IC95% 1,65-3,01), mas não em homens (OR = 1,0; IC95% 0,73-1,39). Na análise por sexo não houve heterogeneidade entre os estudos (I2 = 0%). O número necessário para causar dano (NNH) foi calculado para uma população de idosas diabéticas não usuárias de insulina com idade média de 72 anos. Nesse caso, para cada 21 idosas tratadas com TZD (em vez de outra droga) ocorrerá uma fratura adicional por ano (NNH = 21; IC95% 14-39). Com a finalidade de estimar o efeito de viés de publicação foi utilizado o Método de Rosenberg: para reverter os achados descritos nessa metanálise seriam necessários resultados negativos em 42 estudos não publicados, com 880 participantes cada.

DISCUSSÃO

A metanálise demonstra de forma clara que o uso prolongado de TZDs determina maior risco de fratura em mulheres, aumentando em mais de duas vezes a incidência de eventos. A maior limitação encontrada pelos autores está relacionada ao fato de que nenhum dos estudos incluídos tinha a incidência de fraturas como desfecho primário. A falta de estratégias para detecção desse desfecho certamente prejudicou a qualidade dos dados. Alguns estudos não relataram sequer o sítio anatômico das fraturas, fornecendo um número global.

Os autores relatam que não existem dados suficientes para avaliar se o risco varia entre as duas drogas, o que pode ser explicado pela ausência de ensaios clínicos comparando rosiglitazona e pioglitazona que tenham relatado fraturas. Ainda assim, o risco poderia ter sido calculado para cada droga individualmente, mas esses dados não estão disponíveis para o leitor.

A plausibilidade biológica parece dar sustentação ao risco observado. A partir de estudos com animais, sabe-se que os PPAR também estão presentes nos ossos e que sua ativação causa supressão de genes responsáveis pela diferenciação de osteoblastos, promovendo a substituição dessas células por adipócitos, em um padrão de remodelamento similar àquele provocado pela administração de corticosteróides. Ainda no sentido de fortalecer os achados, é importante mencionar que alguns estudos têm observado declínio na densidade óssea de pacientes que usam TZDs, o que já pode constatado após 14 semanas de uso da droga.

Na prática do atendimento ao idoso, a grande vulnerabilidade desses indivíduos para eventos adversos nos obriga a exercitar a cautela e a conhecer bem os riscos particulares de cada fármaco. Essa metanálise relembra um princípio básico da prescrição de uso contínuo e prolongado: a demonstração da efetividade de uma droga em estudos de curta duração, assim como a sua aprovação pelos órgãos reguladores, não representam isenção de risco e não eximem o prescritor de considerar que alguns agravos serão conhecidos depois de alguns anos, em estudos com seguimento prolongado e metanálises.

Prevenção Secundária de Acidente Vascular Cerebral – Resultados do Estudo PRoFESS

Sacco RL e cols – NEJM Online First – August 2008

 

INTRODUÇÃO: Dois grandes ensaios clínicos (ESPS2 e ESPRIT) demonstraram claro benefício do dipiridamol de liberação lenta associado ao AAS na prevenção secundária de AVC, quando comparados ao AAS isoladamente. Por outro lado, no estudo CAPRIE o clopidogrel não se mostrou superior ao AAS na prevenção secundária de AVC. Com base em comparações indiretas, as diretrizes da AHA/ASA de 2008 recomendaram a combinação de dipiridamol e AAS como estratégia preferencial na prevenção secundária de AVC.

OBJETIVOS: Avaliar, em comparação direta, duas estratégias antiagregantes na prevenção secundária de AVC: clopidogrel ou associação de dipiridamol com AAS.

DELINEAMENTO: Ensaio clínico duplo-cego randomizado.

AMBIENTE: 695 centros em 35 países, incluindo o Brasil.

PARTICIPANTES: 20.333 pacientes com AVC isquêmico recente (< 90 dias) e idade ≥ 55 anos (média 66,1 anos).

INTERVENÇÃO: AAS/dipiridamol de liberação lenta 25/200mg 12/12h ou clopidogrel 75 mg/dia por até 4,4 anos (duração média 2,5 anos).

DESFECHOS: O desfecho primário foi definido como AVC recorrente de qualquer tipo e o desfecho secundário foi composto pela combinação de infarto do miocárdio, AVC e morte por causa cardiovascular.

 RESULTADOS: O desfecho primário (AVC) ocorreu em 1814 pacientes, sem diferença detectável entre os dois grupos: 9% no grupo dipiridamol/AAS e 8,8% no grupo clopidogrel (HR 1,01; IC 95% 0,92 a 1,11). No desfecho secundário (índice composto) também não foi observada diferença entre os dois grupos (0,99; IC 95% 0,92 a 1,07). Um maior número de eventos hemorrágicos graves ocorreu no grupo que recebeu dipiridamol/AAS (HR 1,15; IC95% 1,0 a 1,32). Eventos adversos determinantes de interrupção da droga também foram mais comuns no grupo dipiridamol/AAS (16,4 vs 10,6%).

CONCLUSÃO: Nenhuma das duas estratégias antiagregantes foi superior à outra na prevenção secundária de AVC. Pacientes que receberam dipiridamol/AAS tiveram maior risco de sangramento grave e maior chance de interromper o tratamento por eventos adversos. Os resultados desse estudo ilustram bem as dificuldades encontradas na comparação indireta entre agentes farmacológicos e mostram a necessidade de comparação direta por meio de ensaios clínicos.