Aumento de Eventos Vasculares em Mulheres Idosas Recebendo Suplementação de Cálcio: Análise Secundária de um Ensaio Clínico

Bolland MJ e cols – BMJ  2008;336:262-266 

O CONTEXTO

A administração de 1000 a 1500 mg de cálcio elementar é utilizada no tratamento da osteoporose e há uma tendência cada vez maior de prescrever suplementação de cálcio para idosos sem osteoporose. Essa conduta encontra-se respaldada em uma metanálise recente realizada por Bonnen S e cols (2007), que observou redução de fratura de quadril em idosos que receberam cálcio e vitamina D (6 ensaios clínicos; 45.509 pacientes; RR 0,82;IC95% 0,71-0,94). Nessa análise a importância do cálcio pôde ser bem caracterizada, pois quando a vitamina D foi utilizada isoladamente não se observou redução de fraturas (4 ensaios clínicos, 9083 pacientes; RR 1,10;IC95% 0,89-1,36).

Em um estudo de Reid IR e cols, a administração diária de 1g de cálcio elementar (na forma de citrato) aumentou a relação HDL/LDL em cerca 20%. Essa modificação favorável no perfil lipídico foi comprovada em outros estudos e tem sido atribuída a uma alteração da absorção intestinal de gordura promovida pelo cálcio. Algumas evidências mais inconsistentes sugerem que a ingestão de suplementos de cálcio possa ter efeitos discretos na redução dos níveis pressóricos e de peso. Finalmente, dados de estudos observacionais, como o Iowa Women’s Health Study, sugerem que a ingestão de uma maior quantidade de cálcio está relacionada a uma menor chance de eventos vasculares.

Seguindo a linha tradicional da comprovação de uma hipótese científica, o suposto benefício cardiovascular dos suplementos de cálcio (baseado em estudos observacionais e desfechos intermediários) deve mostrar-se verdadeiro nos desfechos primários de um ensaio clínico randomizado. Embora não existam ensaios clínicos desenhados especificamente para estudar os efeitos cardiovasculares da suplementação de cálcio, uma análise secundária do Women’s Health Initiative Study (WHIS) foi publicada em 2007. Nesse estudo 36.282 mulheres com idade média de 62 anos receberam carbonato de cálcio 1g/dia e vitamina D 400U/dia ou placebo. No seguimento por 7 anos, não houve diferença na taxa de infarto do miocárdio (RR1,04;IC95% 0,92-1,18) ou AVC (0,95;IC95% 0,82-1,10).

O estudo de Bolland e cols aqui discutido também é a análise secundária de um ensaio clínico; difere principalmente ao selecionar uma população consideravelmente mais idosa.

O ESTUDO

Mil quatrocentos e setenta e uma mulheres saudáveis com mais de 55 anos (média de 74 anos) foram alocadas para receber diariamente 1g de cálcio elementar na forma de citrato ou placebo por 5 anos. A incidência de eventos vasculares foi determinada a partir do relato dos próprios pacientes e familiares em avaliações semestrais. Os eventos relatados foram confirmados em prontuário. Adicionalmente, para detectar eventos não relatados, foi consultado um banco de dados nacional com dados de admissões hospitalares por evento cardiovascular.

Na análise realizada a partir de relato de eventos, o grupo que recebeu cálcio teve risco maior de apresentar infarto do miocárdio (RR 2,24;IC95% 1,20 a 4,17) e um índice composto de eventos vasculares (IAM, AVC e morte súbita) mais elevado (RR 1,66:IC95% 1,15 a 2,40). Na análise dos eventos confirmados em prontuário, mantém-se uma maior incidência de IAM em pacientes que receberam cálcio (RR 2,12;IC95% 1,01 a 4,47), com perda significância estatística no índice composto (RR 1,47;IC95% 0,97 a 2,23). Finalmente, quando os dados são ajustados para eventos não relatados (detectados no banco de dados nacional) mantém-se a tendência de maior risco cardiovascular no grupo que recebeu cálcio, porém sem significância estatística: RR 1,49 (0,86 a 2,57) para IAM e RR 1,21 (0,84 a 1,74) para o índice composto.

VALIDADE INTERNA

Comentário de:    Davi Opaleye (R2)

Bolland e cols realizam um estudo controverso com algumas peculiaridades metodológicas. Trata-se de uma análise secundária de um estudo originalmente não desenhado para observar um desfecho cardiovascular. Há diferenças ainda que discretas entre os grupos intervenção e placebo quanto às características descritivas do estudo: maior prevalência de fumantes, hipertensos, dislipidêmicos e eventos cérebro-vasculares, o que tornaria o risco cardiovascular desequilibrado (entre os grupos) e ficamos sem saber, pois não há descrição de teste de significância estatística entre os grupos se não houvesse afirmação textual do autor.

Percebe-se uma perda importante de pacientes: 45 e 40% no grupo intervenção e placebo respectivamente, algo que deixaria a amostra demasiadamente pequena para evidenciar diferenças entre os grupos.

Há uma têndencia no gráfico Kaplan-Meier a um progressivo distanciamento entre os grupos, porém não atingindo significância estatística, o que nos leva a questionar se isto não ocorreria em amostra maior ou em estudo mais duradouro.

Os autores demonstram cuidado em corrigir a incidência de eventos relatados acrescendo novos eventos oriundo de tabelas nacionais, minimizando assim a subnotificação.

Em resumo, o estudo apresenta dados ainda com significância marginal mas com tendencia de aumento de eventos cardiovasculares no grupo em uso de cálcio.

VALIDADE EXTERNA

Comentário de:    Dra. Maria do Carmo Sitta

Este estudo parece em um primeiro momento jogar um banho de água fria na suplementação de cálcio em mulheres na pós-menopausa. Alguns pontos merecem consideração:

  1. Foram excluídas mulheres com osteoporose.

  2. Embora as pacientes sejam citadas no título como “saudáveis” observa-se uma considerável prevalência prévia de HAS, diabetes, ICO e AVC que foi maior no grupo de suplementação de cálcio e não houve ajuste estatístico para estes dados. Não é relatado e não fica claro o uso de TRH e AINH nos dois grupos estudados.

  3. O principal questionamento se deve ao uso exclusivo do cálcio sem a suplementação de vitamina D associada. Só foram excluídas pacientes com deficiência documentada de vitamina D. Entretanto a suplementação é necessária para que o cálcio cumpra seu papel ósseo e sua principal intenção terapêutica1,2.

  4. O clearance relatado nos dois grupos é em torno de 60 em média, mas não se estabelece se houve diferença no grupo com maior risco cardiovascular. O cálcio sabidamente é deletério em pacientes com comprometimento da função renal.

Concluindo ressalto que os principais impactos desta publicação neste momento são:

  1. O uso preventivo do cálcio isolado está contra-indicado até que estes dados possam ser questionados.

  2. O uso preventivo para pacientes com osteopenia na pós menopausa pode ser recomendado considerando risco X benefício, mas deve ser sempre combinado com a vitamina D.

  3. O uso terapêutico do cálcio para pacientes com osteoporose continua sendo válido e não há relato de maior risco nesta população.

  4. O uso do cálcio em pacientes idosas e com menor clearance deverá ser cuidadoso e prescrito somente para aquelas com osteoporose diagnosticada. Mesmo assim, sempre combinado com vitamina D. Está contra-indicado naqueles com clerance abaixo de 40ml/min ou com IRC dialítica.

4 Respostas

  1. Muito bom o tema….
    apesar das evidencias anteriores, eu não me empolgava com a reposição de calcio para pacientes sem osteopenia e osteoporose, por causa da má aderencia com o aumento das drogas precritas..
    …ótima analise, mostrando os importantes falhas desse estudo, quem sabe com o aumento dos pacientes a relação de sulementação de calcio e eventos CV (apenas IAM)não ficaria mais estreita…
    Agora é esperar o que vai sair de novo!

  2. Em relação ao comentário de Breno Barcelos complemento que:
    – É verdade que o aumento do número de fármacos diminue a aderência do paciente e para cada tratamento há que se considerar risco e benefício. Em osteopenia, o tratamento medicamentoso pode ser postergado e optar-se por medidas não farmacológicas que incluem exercícios e mudança de hábitos de vida.
    Em osteoporose é diferente. O tratamento está indicado e a suplementação adequada de cálcio e vitamina D é fundamental para o sucesso terapêutico. Só não deve ser prescrito se houver contra-indicação absoluta para o uso das opções atualmente disponíveis.

  3. O tema discutido neste artigo, apresenta relação estreita com o artigo anterior, visto que tanto a suplementação de cálcio quanto a prevenção de quedas, visam na realidade um objetivo em comum que é prevenção de fraturas e todas as suas implicações já conhecidas.
    Apesar das falhas metodológicas do presente estudo, ele nos alerta que devemos ser mais cautelosos no tratamento medicamentoso da osteopenia, e que após avaliar os possíveis benefícios desta conduta, não esquecer do uso combinado da vitamina D.
    Outro dado muito interessante do estudo e algumas vezes pouco valorizado no nosso dia-a-dia é estar atento à suplementação de cálcio para aqueles pacientes com clearence de creatinina abaixo de 60mL/min, situação bastante comum nos nossos ambulatórios.
    Portanto, priorizar o tratamento não medicamentoso na osteopenia, parece ser a medida mais coerente e segura no momento, além disso reduzimos o número de medicações dessas idosas e os possíveis efeitos colaterais desse tratamento.

  4. A despeito dos problemas metodológicos, o artigo em pauta tem o mérito de acender uma discussão de suma importância em Geriatria, pois associa duas codições altamente prevalents (risco de fratura x risco cardiovascular) na nossa prática, e que frequentemente coexistem justamente nos pacientes que demandam cautela redobrada quanto a eventos adversos, os frágeis.

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