Uso Prolongado de Tiazolidinedionas e Risco de Fraturas

Loke, YK; Singh S; Furberg CD.  –  CMAJ 2009;180(1):32-9

CONTEXTO

As tiazolidinedionas (TZDs) promovem controle glicêmico através da redução de resistência à insulina, regulando receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR). De forma similar às outras drogas utilizadas no tratamento do diabetes, as tiazolidinedionas foram aprovadas pelos órgãos reguladores com base em seu efeito na redução da glicemia, mas não em evidências de benefício clínico a longo prazo.

A primeira TZD, troglitazona, foi aprovada pelo FDA em 1997 e retirada do mercado norte-americano em 2000 por hepatotoxicidade. Rosiglitazona e pioglitazona foram aprovadas em 1999 e permanecem disponíveis no mercado. Boa efetividade no controle glicêmico, posologia adequada e ótima tolerabilidade fizeram com que as TZDs conquistassem uma posição de destaque entre os hipoglicemiantes orais.

Algumas questões relativas à segurança dessa classe de drogas têm sido levantadas. Ganho de peso com aumento de tecido gorduroso subcutâneo e retenção hídrica são efeitos colaterais conhecidos desde os primeiros estudos. Recentemente uma metanálise que incluiu 42 ensaios clínicos encontrou maior risco de infarto do miocárdio e morte por causas cardiovasculares em pacientes que receberam rosiglitazona  (1). Três metanálises independentes confirmaram esses achados.

Em dezembro de 2006 o estudo ADOPT, que incluiu 4360 pacientes e teve seguimento de 4 anos, revelou aumento de fraturas em mulheres que receberam rosiglitazona. O achado não fazia parte do plano inicial de análise e foi divulgado apenas como nota anexa (2).

Em mulheres idosas, a alta incidência e a grande morbidade das fraturas osteoporóticas são fatores que conferem grande relevância clínica ao tema. Schwartz e cols demonstraram que a presença de diabetes está relacionada a uma maior densidade óssea, mas paradoxalmente, a um maior risco de fraturas. Idosas com diabetes, quando comparadas a idosas sem diabetes, apresentaram um risco duas vezes maior de fratura de fêmur (3). Nessa população com alta taxa de eventos, um risco adicional determinado pelo hipoglicemiante teria grande potencial iatrogênico. 

ESTUDO

Objetivos: Determinar o risco absoluto e relativo de fraturas em pacientes diabéticos em uso prolongado de TZDs.

Delineamento: Metanálise incluindo 10 ensaios clínicos que realizaram administração de TZDs por pelo menos um ano e que disponibilizaram de dados sobre incidência de fraturas.

Participantes: 13.715 pacientes diabéticos ou com intolerância a glicose.

Intervenção: Administração de pioglitazona (6 estudos) ou rosiglitazona (4 estudos) por um período que variou de 1 a 4 anos.

Resultados: O uso prolongado de TZDs determinou maior risco geral de fraturas (OR = 1,45; IC95% 1,18-1,79). A heterogeneidade estatística encontrada entre os estudos foi moderada (I2 = 27%). Os dados dos 5 estudos que relataram incidência de fraturas por sexo revelaram que as TZDs aumentaram risco de fraturas em mulheres (OR = 2,23; IC95% 1,65-3,01), mas não em homens (OR = 1,0; IC95% 0,73-1,39). Na análise por sexo não houve heterogeneidade entre os estudos (I2 = 0%). O número necessário para causar dano (NNH) foi calculado para uma população de idosas diabéticas não usuárias de insulina com idade média de 72 anos. Nesse caso, para cada 21 idosas tratadas com TZD (em vez de outra droga) ocorrerá uma fratura adicional por ano (NNH = 21; IC95% 14-39). Com a finalidade de estimar o efeito de viés de publicação foi utilizado o Método de Rosenberg: para reverter os achados descritos nessa metanálise seriam necessários resultados negativos em 42 estudos não publicados, com 880 participantes cada.

DISCUSSÃO

A metanálise demonstra de forma clara que o uso prolongado de TZDs determina maior risco de fratura em mulheres, aumentando em mais de duas vezes a incidência de eventos. A maior limitação encontrada pelos autores está relacionada ao fato de que nenhum dos estudos incluídos tinha a incidência de fraturas como desfecho primário. A falta de estratégias para detecção desse desfecho certamente prejudicou a qualidade dos dados. Alguns estudos não relataram sequer o sítio anatômico das fraturas, fornecendo um número global.

Os autores relatam que não existem dados suficientes para avaliar se o risco varia entre as duas drogas, o que pode ser explicado pela ausência de ensaios clínicos comparando rosiglitazona e pioglitazona que tenham relatado fraturas. Ainda assim, o risco poderia ter sido calculado para cada droga individualmente, mas esses dados não estão disponíveis para o leitor.

A plausibilidade biológica parece dar sustentação ao risco observado. A partir de estudos com animais, sabe-se que os PPAR também estão presentes nos ossos e que sua ativação causa supressão de genes responsáveis pela diferenciação de osteoblastos, promovendo a substituição dessas células por adipócitos, em um padrão de remodelamento similar àquele provocado pela administração de corticosteróides. Ainda no sentido de fortalecer os achados, é importante mencionar que alguns estudos têm observado declínio na densidade óssea de pacientes que usam TZDs, o que já pode constatado após 14 semanas de uso da droga.

Na prática do atendimento ao idoso, a grande vulnerabilidade desses indivíduos para eventos adversos nos obriga a exercitar a cautela e a conhecer bem os riscos particulares de cada fármaco. Essa metanálise relembra um princípio básico da prescrição de uso contínuo e prolongado: a demonstração da efetividade de uma droga em estudos de curta duração, assim como a sua aprovação pelos órgãos reguladores, não representam isenção de risco e não eximem o prescritor de considerar que alguns agravos serão conhecidos depois de alguns anos, em estudos com seguimento prolongado e metanálises.

Uma resposta

  1. Lembrar ainda que algumas metanálises sugerem um aumento de risco de IAM com o uso de rosiglitazona e ja que dispomos de diversas outras opções no tratamento do DM não acredito ser uma boa droga em um tratamento inicial do pac idoso diabético.

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