Anticolinesterásicos e Comprometimento Cognitivo Leve: Efeitos na Taxa de Conversão para Demência

Diniz BS e cols – Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009 (online first)

CONTEXTO

Os inibidores da colinesterase foram introduzidos na década de 1990 para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer. Desde então já foram avaliados em dezenas de ensaios clínicos que demonstraram benefício em diversos domínios, porém com pequena magnitude de efeito.

O conceito de comprometimento cognitivo leve (CCL) tem se consolidado no sentido de definir uma população com risco elevado para o desenvolvimento de demência, na qual seriam importantes medidas preventivas com capacidade de retardar o declínio cognitivo e evitar o comprometimento funcional que caracteriza a síndrome demencial.

Em 2005 Petersen RC e cols publicaram o primeiro ensaio clínico que avaliou os efeitos de um anticolinesterásico em pacientes com CCL tendo como desfecho a taxa de conversão para demência. Foram incluídos 512 pacientes com a Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5 e teste memória lógica abaixo da média em pelo menos 1,5 DP. Os participantes foram randomizados para receber placebo ou donepezil e seguidos por um período de 36 meses. A taxa de conversão foi maior no grupo placebo aos 12 meses (p=0,004) e 24 meses (p=0,03), mas ao final de 36 meses não houve diferença estatisticamente significante entre os dois grupos (28% vs 25%; p=0,21) (1).

Em 2007 Feldman HH e cols publicaram o segundo estudo, que teve critérios de inclusão semelhantes, utilizando rivastigmina e contando com 1014 participantes. A taxa de conversão ao longo de 4 anos foi de 21% no grupo tratamento e 17% no grupo placebo (p=0,225). Nesse estudo, o principal problema metodológico foi a baixa dose de rivastigmina (5,67mg), limitada por intolerância gastrointestinal (2).

Em 2008 Winblad B e cols publicaram o terceiro estudo, utilizando galantamina, com 2048 participantes e seguimento de 24 meses. A taxa de conversão observada foi de 18% no grupo placebo e 12% no grupo tratamento, sem diferença estatisticamente significante entre os grupos (3).

Nota-se que os três estudos tiveram achados semelhantes, detectando tendência de benefício para os inibidores da colinesterase, mas nenhum deles teve poder suficiente para demonstrar efetividade da droga individualmente. Assumindo como verdadeiro o efeito de classe dos anticolinesterásicos e constatando metodologia semelhante entre os três estudos, Diniz e cols encontraram condições propícias para uma metanálise.

 

ESTUDO

Objetivos: Selecionar ensaios clínicos que tenham avaliado o efeito de inibidores da colinesterase em pacientes com CCL na taxa de conversão para demência. Avaliar a efetividade e a magnitude de efeito dessa classe de drogas através de uma metanálise.

Delineamento: A busca sistemática de ensaios clínicos publicados e não publicados foi realizada nos seguintes bancos de dados: Medline, Embase and Web of Science e Clinical Trial Database Registry. A metanálise foi realizada em modelos de efeito fixo e aleatório.

Ambiente: Ambulatorial em centros dos EUA, Canadá e Europa.

Participantes: Indivíduos de três ensaios clínicos (n=3.574) com CDR = 0,5 e teste de memória lógica abaixo do esperado após correção para o nível educacional. A idade média dos participantes variou de 69,2 a 72,7 anos.

Intervenção: Donepezil 10mg/d (Petersen RC); rivastigmina na dose média de 5,67mg/d (Feldman HH) ou galantamina 16-24mg/d (Winblad B).

Desfechos e Medidas: Taxa de conversão para doença de Alzheimer (Petersen RC; Feldman HH) ou taxa de conversão para demência (Winblad B) ao final do estudo.

Resultados: Apenas os três estudos citados preencheram os critérios de seleção estipulados.  O escore de Jadad resultou 3 em todos os estudos, revelando qualidade metodológica aceitável. O teste Q resultou 3,4 (p=0,33), descartando heterogeneidade significativa entre os estudos. A taxa de conversão foi de 20,4% nos indivíduos que receberam placebo e 15,4% nos indivíduos que receberam anticolinesterásicos. Análise por modelo de efeito fixo encontrou RR = 0,75 (IC95% 0,65-0,87) e análise por modelo de efeito aleatório encontrou RR=0,76 (IC95% 0,65-0,88).

DISCUSSÃO

A metanálise foi realizada nos padrões adequados e demonstrou que o uso de anticolinesterásicos em pacientes com CCL amnéstico diminui a taxa de progressão para demência, com redução de risco relativo em 25% e redução de risco absoluto em 5%.

Diante dos achados, surge a seguinte dúvida: os inibidores da colinesterase evitam ou apenas retardam a conversão? A segunda hipótese é mais a provável, visto que nos três estudos a diferença entre os grupos foi maior no início e diminuiu ao longo do seguimento, indicando que os indivíduos que apresentam doença de Alzheimer pré-clinica em algum momento acabam evoluindo para demência. Ainda assim, uma conversão postergada constitui benefício de grande relevância clínica, pois representa a manutenção da independência funcional por um tempo maior.

Outra questão relevante é a que se refere à heterogeneidade das populações selecionadas através dos critérios de CCL. A definição atual é relativamente frouxa e depende fundamentalmente da expertise do clínico. O desenvolvimento de estratégias para detectar os indivíduos com probabilidade mais alta de conversão é importante no sentido de propiciar o uso mais adequado dessas drogas.

O emprego de biomarcadores e neuroimagem é promissor, mas ainda experimental. No atual momento, a estratégia adotada nos três estudos, de associar de uma história cuidadosa com um teste específico de memória, parece ser a forma mais adequada para seleção dos melhores candidados ao tratamento sintomático com anticolinesterásicos.

Uma resposta

  1. Difícil muitas vezes fazer o diagnóstico diferencial de um comprometimento cognitivo leve e uma demencia inicial. Tudo bem que na demencia há que ter alteração na funcionalidade, mas quem define melhor essa funcionalidade? De certa forma uma alteração na memória concreta altera nossa funcionalidade como um todo.
    Será que há realmente uma ‘conversão’ ou é o caso de uma DA inicial que vai evoluir? Por isso muitas vezes a decisão pelo tratamento é difícil.
    Será que se usarmos a medicação no paciente suposto CCL vamos ‘retardar’ a conversão p/ DA mesmo? Ou será que estamos tratando um quadro incial de DA onde vamos ‘retardar’ sua evolução p/ um quadro clínico mais evidente? O quanto a medicação vai ‘melhorar nossa funcionalidade’?
    Lembrar que são drogas caras e passiveis de efeitos adversos. Talvez o mais importante seja conversar muito com a família e paciente frente as nossas limitações sobre as atuais evidências sobre CCL e DA.

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